Antibioticumgebruik

Ontwikkeling

Het eerste antibioticum, penicilline, is in 1928 door Alexander Fleming ontdekt. Enkele decennia later werd pas melding gemaakt van de toepassing op mensen.

Gebruik van antimicrobiële middelen

Antibiotica worden gebruikt ter behandeling van infectieziekten bij mens en dier.

Er zijn diverse manieren van gebruik:

  • Curatief: het gebruik van een antibioticum bij een dier dat een bacteriële ziekte vertoont.
  • Metafylactisch: het behandelen van groepsgenoten van een dier dat geïnfecteerd is met een bacteriële ziekte en waarbij deze groepsgenoten risico lopen om tevens geïnfecteerd te raken.
  • Profylactisch (= preventief): het toedienen van antibiotica vóórdat de dieren geïnfecteerd zijn of een risico hierop lopen, de gestructureerde, terugkerende behandeling van een groep dieren.

In de Wet op de Uitoefening van de Diergeneeskunde (hoofdstuk 3) staat beschreven dat het aan de dierenarts voorbehouden is om een diagnose te stellen, de behandeling in te stellen en geneesmiddelen voor te schrijven. Hij/zij heeft hiervoor de nodige opleiding gekregen en bezit de kennis om dit op de meest optimale manier te doen.

Wat doen antibiotica

Antibiotica zijn stoffen (natuurlijk of synthetisch) die de groei van een bacterie remmen of de bacterie doden. Ze hebben hiervoor diverse werkingsmechanismen of aangrijpingspunten, zoals te zien in onderstaande figuur:

Klassen antibiotica

Informatiebronnen: BCFI - www.cbip-vet.be en Antibiotica at a glance 2009

Penicillines

(Benzylpenicilline, Amoxicilline, Ampicilline, Fenoxymethylpenicilline, Cloxacilline, Oxacilline, Nafcilline)

Stoffen

Smal spectrum: Benzylpenicilline, Fenoxymethylpenicilline (bèta-lactamase instabiel), Cloxacilline, Oxacilline en Nafcilline (bèta-lactamase stabiel)
Breed spectrum: Aminopenicillines : Amoxicilline, Ampicilline

Spectrum

Smal spectrum: GRAM + coccen en staven, zowel aëroob als anaëroob en o.a. ook Bordetella spp. Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica
Breed spectrum: GRAM + en GRAM – (minder goede werking tegen GRAM + dan smal spectrum)

Werkingsmechanisme

Penicillines zijn bactericide. De bèta-lactamring is essentieel voor de antibiotische werking. De celwandsynthese wordt geremd, doordat de synthese van peptidoglycanen (die met name aangetroffen worden in delende kiemen) geremd wordt. Sommige bacteriën kunnen de bèta-lactamring afbreken (d.m.v. bèta-lactamase).

Orale biologische beschikbaarheid

Benzylpenicilline: slecht (niet maagzuur stabiel)
Fenoxymethyl penicilline: goed
Amoxicilline: goed
Weefselpenetratie

Matig, niet intracellulair, laag verdelingsvolume (neemt toe bij ontsteking)

Eliminatieroute

Via de nieren (tubulair).

Interacties

Synergistisch: Aminosiden, cefalosporines (of combinaties)
Antagonistisch: Bacteriostatische antibiotica

Opmerkingen

  • Weinig toxisch (zelf in dosering ver boven therapeutische)
  • Overgevoeligheid mogelijk (mens en dier)
  • Niet gebruiken bij konijn, hamster, chinchilla, cavia
  • Niet oraal bij herkauwers (dysbacteriose) en andere herbivoren
  • Paarden erg gevoelig voor procaine (in sommige preparaten)
  • Incidenteel procainepenicillines aanleiding tot abortus bij zeugen
  • Bij onjuiste (te warme) bewaarcondities risico toxiciteitverschijnselen biggen
  • Placentabarrière kan in meer of mindere mate gepasseerd worden
  • Gebruik tijdens dracht algemeen veilig geacht
  • Uitscheiding via de melk vindt plaats (mogelijk diarree, allergische reactie neonaten)

Cefalosporines

(Ceftiofur, Cefquinome, Cefovecin, Cefalexine)

Stoffen

Breed spectrum:Overwegend GRAM + : Cefalexine
Breed spectrum:Overwegend GRAM - : Ceftiofur, Cefquinome, Cefovecin

Spectrum

Overwegend GRAM + : GRAM + coccen en staven, penicillase producerende staphylococcen en enkele GRAM – (niet Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa).
Overwegend GRAM -: GRAM + en GRAM – (incl. bèta-lactamaseproducerende kiemen)

Werkingsmechanisme

Cefalosporines zijn bactericide . Ze remmen de celwandsynthese, doordat de synthese van peptidoglycanen (die met name aangetroffen worden in delende kiemen) geremd wordt. De bèta-lactamring van cefalosporines is iets anders dan deze van penicillines, waardoor ze beter bestand zijn tegen bèta-lactamases.

Orale biologische beschikbaarheid

Cefalexine: goed

Weefselpenetratie

Ceftiofur en cefquinome: goed in extracellulaire vloeistof, slechte penetratie door biologische membranen (bevorderd bij ontsteking)

Eliminatieroute

Via de nieren (tubulair) en in mindere mate via de gal.

Interacties

Synergistisch: Aminosiden
Antagonistisch: Bacteriostatische antibiotica

Opmerkingen

  • Weinig toxisch
  • Zelden allergische reacties
  • Bij carnivoren kan orale toediening braken en diarree veroorzaken
  • Geringe weefselirritatie bij IM toediening van ceftiofur
  • Nieuwere cefalosporines (Ceftiofur en cefquinome) mogen alleen gebruikt worden als "laatste redmiddel"

 

Amino(glyco)siden

((Dihydro)streptomycine, Neomycine, Kanamycine, Gentamicine, Apramycine)

Stoffen

Breed spectrum: Dihydrostreptomycine, Neomycine, Kanamycine, Gentamicine, Apramycine

Spectrum

Breed spectrum: GRAM - aëroob en GRAM +. Neomycine, framycetine (neomycine B), paromomycine en kanamycine hebben breder spectrum dan streptomycine, welke vaak verscheidene GRAM +, alsook GRAM - aërobe bacteria omvat. Gentamicine, tobramycine, amikacine (gesynthetiseerd vanuit kanamycine), sisomycine en netilmicine zijn aminoglycosiden met bredere spectra die ook Pseudomonas aeruginosa omvatten. Gentamicine is niet afkomstig van genus Streptomyces, maar van het genus Micromonospora.

 

Werkingsmechanisme

Aminosiden zijn bactericide . Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (30-S unit), na penetratie van de celwand.

Orale biologische beschikbaarheid

Slechte opname vanuit maag-darmkanaal (wel aangewezen bij enteritis t.g.v. GRAM – kiemen).

Weefselpenetratie

Nauwelijks membraanpassage, beperkt verdelingsvolume. Slechts zeer lage concentraties in melk, bronchiale secreties en cerebrospinaal vocht.

Eliminatieroute

Via de nieren (glomerulair). Uitscheiding via de melk minimaal.

Interacties

Synergistisch: Bèta-lactam antibiotica, basische omgeving
Antagonistisch: Kationen, pus en necrotiserend materiaa

Opmerkingen

  • Niet toedienen bij dieren in eerste levensweek
  • Bij systemische toediening: ototoxisch, nefrotoxisch. (Bij voorkeur 1x daags hoge dosering bij parenterale toediening, i.v.m. tijdsafhankelijke stapeling in de proximale tubulus. Spectinomycine lijkt minder toxisch)
  • Oppassen met of geen gelijktijdige toediening met andere potentieel oto- of nefrotoxische stoffen
  • Opletten bij narcoseprotocollen, spierrelaxantia e.d. (blokkade neuromusculaire transmissie)
  • Zeldzaam: neurologische (kopzenuw VIII) en nefrologische symptomen bij de foetus (door placenta)
  • Neomycine bij voorkeur uitsluitend oraal bij infecties spijsverteringsstelsel of lokaal bij uterus- of huidinfecties
  • Snelle resistentieontwikkeling bij spectinomycine (o.a. Enterobacteriaceae)
     

(Flor)fenicolen

(Florfenicol, Chloramfenicol)

Stoffen

Breed spectrum: Florfenicol (Chlooramfenicol verboden bij voedselproducerende dieren) 

Spectrum

Breed spectrum: GRAM + aëroben, Gram – aëroben, meeste anaëroben, Rickettsiae, Chlamydophilae, Mycoplasma

Werkingsmechanisme

Flor)fenicolen zijn bacteriostatisch , maar in hogere concentraties bacteriocide. Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (50-S unit).

Orale biologische beschikbaarheid

Goed tot zeer goed

Weefselpenetratie

Zeer goed, ook intracellulair en diffundeert goed doorheen biologische barrières.

Eliminatieroute

Inactivatie in de lever, excretie via gal en urine.

Interacties

Antagonistisch: Bèta-lactam antibiotica 

Opmerkingen

  • Lokale weefselirritatie na IM injectie
  • Intraveneuze toediening in een contra-indicatie
  • Niet toedienen aan mannelijke fokdieren (stieren en beren)
  • Gebruik voorbehouden aan ernstige infecties
  • Geen effecten bekend t.a.v. toediening aan drachtige of lacterende dieren
     

Tetracyclines

(Chloortetracycline, Oxytetracycline, Tetracycline, Doxycycline)

Stoffen

Breed spectrum: Chloortetracycline, Oxytetracycline, Tetracycline, Doxycycline

Spectrum

Breed spectrum: GRAM +, Gram –, aëroben en anaëroben, Rickettsiae, chlamydiën, mycoplasmen, spirocheten, sommige protozoa (Babesia, Theileria

Werkingsmechanisme

Tetracyclines zijn bacteriostatisch . Opname door bacteriën via passieve en actieve diffusie. Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (30-S unit). Deel irreversibel gebonden, wat een postantibiotisch effect geeft. Bacteriostatische activiteit optimaal in zuur milieu. "Long acting" preparaten van oxytetracycline beschikbaar.

Orale biologische beschikbaarheid

Tetracycline: slecht
Doxycycline: redelijk (maar daalt in combinatie met voer (melkproducten) en tweewaardige kationen (Ca2+, Mg2+, Fe2+) vormen onoplosbare complexen)

Weefselpenetratie

Goed tot zeer goed, ook intracellulair, met name ter hoogte van de placenta, de melkklier, bronchiale secreties en het ascitesvocht en het diffundeert goed doorheen biologische barrières.

Eliminatieroute

Via de nieren (glomerulair) en in mindere mate door de gal. Doxycycline door hoge vetoplosbaarheid voornamelijk via spijsverteringsstelsel. Uitscheiding met de melk.

Interacties

Synergistisch: Macroliden (tylosine tegen Pasteurella), polymyxines (verbetering opname door bacterie)

Antagonistisch: Bèta-lactam antibiotica

Opmerkingen

  • Gebruik mijden bij het paard (vernietiging intestinale flora), cavia en konijn
  • Lage toxiciteit
  • Anafylactische reacties soms mogelijk (met name pyrrolidone uit long acting preparaten)
  • Braken en diarree mogelijk bij orale toediening
  • Pijn en weefselbeschadiging bij IM injectie
  • Paars-geelbruine tandverkleuring (ook bij foetussen, evenals stoornissen in skeletontwikkeling)
  • Bij snelle IV toediening cardiovasculaire collaps
  • Licht anti-inflammatoire werking
  • Risico op fotodermatitis bij gebruik na houdbaarheidsdatum
     

Macroliden

(Erythromycine, Spiramycine, Tylosine, Tilmicosine, Gamithromycine, Tulathromycine, Acetylisovaleryltylosine)

Stoffen

Breed spectrum: Erythromycine, Spiramycine, Tylosine, Tilmicosine, Gamithromycine, Tulathromycine, Acetylisovaleryltylosine

Spectrum

GRAM + aëroob en anaëroob (Rhodococcus equi, Bacillus, Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria, Staphylococcus, Streptococcus, Actinomyces, Clostridium) en aantal GRAM – (Leptospira, Campylobacter, Actinobacillus, Bacteroides). 

Werkingsmechanisme

Macroliden zijn bacteriostatisch , maar in hoge concentraties bactericide . Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (50-S unit).

Orale biologische beschikbaarheid

In het algemeen goed.

Weefselpenetratie

Zeer goed, ook intracellulair

Eliminatieroute

Via gal en urine (en melk).

Interacties

Synergistisch: Polymyxines, metronidazole
Antagonistisch: Bèta-lactam antibiotica

Opmerkingen

  • Bij mens auto-injectie erg gevaarlijk (sterfte gemeld) t.g.v. cardiotoxische werking van tilmicosine
  • Irriterend en pijnlijk na IM injectie of phlebitis na IV injectie
  • Diarree t.g.v. stimulatie glad spierweefsel is mogelijk (bij paard en konijn kan dit ernstig zijn)
  • Contact dermatitis bij mens (spiramycine, tylosine)
  • Langdurige hoge concentraties in weefsels (spiramycine) of longen (tulathromycine) 

Lincosamiden

(Lincomycine, Clindamycine, Pirlimycine)

Stoffen

Smal-Breed spectrum: Lincomycine, Clindamycine, Pirlimycine

Spectrum

Smal-Breed spectrum: GRAM + aëroben en anaëroben en mycoplasmen.

Werkingsmechanisme

Lincosamiden zijn bacteriostatisch , maar bij hoge concentratie bacteriocide. Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (50-S unit).

Orale biologische beschikbaarheid

Goed. Opname vertraagt door voedsel.

Weefselpenetratie

Goed, groot verdelingsvolume

Eliminatieroute

Gal, urine en melk.

Interacties

Synergistisch: Metronidazole (t.a.v. anaëroben)
Antagonistisch: Bèta-lactam antibiotica en macroliden

Opmerkingen

  • Herbivoren kunnen fatale diarree ontwikkelen (parenterale en orale toediening) t.g.v. overgroei van Clostridium difficile (mens evt. ook)
  • Kruisresistentie mogelijk binnen de groep en met macroliden
  • Vertraagde neuromusculaire impulsoverdracht, verminderde cardiale output bij accidentele overdosering
  • Allergische reacties zijn mogelijk
     

Pleuromutilinen

(Tiamuline, Valnemuline)

Stoffen

Breed spectrum: Tiamuline, Valnemuline

Spectrum

Smal-Breed spectrum: Anaëroben, Mycoplasma spp., Brachyspira (valnemuline)

Werkingsmechanisme

Pleuromutilinen zijn bacteriostatisch . Ze verstoren de bacteriële eiwitsynthese (50-S unit).

Orale biologische beschikbaarheid

Goed

Weefselpenetratie

Goed, ook intracellulair

Eliminatieroute

Na metabolisme in de lever, uitscheiding via gal en melk.

Interacties

Antagonistisch: Ionofore antibiotica (Monensine, Salinomycine, Narasine) 

Opmerkingen

  • Toxisch bij andere diersoorten dan varken en kip
  • Niet tijdens lactatie of dracht
  • Weefselirritatie mogelijk bij IM toediening
  • IV toediening is neurotoxisch (niet doen)
  • Niet toedienen aan herbivoren (aantasting darmflora)
  • Partiële kruisresistentie met tylosine (tiamulineresistentie geeft ook tylosineresistentie)

 

Polymyxines

(Polymyxine B en Polymyxine E (Colistine))

Stoffen

Smal spectrum: Polymyxine B en Polymyxine E (Colistine)

Spectrum

Breed spectrum: Gram – (niet Proteus spp. en Serratia, soms Pseudomonas aeruginosa

Werkinsmechanisme

Polymyxines zijn bactericide .

Polymyxines zijn positief geladen peptide antibiotica afgeleid van verschillende species van Paenibacillus polymyxa.

“Polymyxines zijn cationische agentia die binden aan de anionische bacteriële buitenmembraan, leidend naar een zeepeffect dat de membraan integriteit verstoord.” Ze vertonen een hoge affiniteit voor het lipide deel van LPS en vervangen typisch Mg2+ en Ca2+ (die normaliter de LPS moleculen stabiliseren) van de cationische bindingssites. Uiteindelijk resulteert dit proces in verhoogde permeabiliteit van de cel enveloppe, lekkage van cel componenten en uiteindelijk de dood van de cel. Naast cytoplasmatische lekkage kan deze binding een neutraliserend effect hebben op de biologische eigenschappen van endotoxinen. Ten gevolge van de verstorende effecten op de membraan integriteit, kunnen GRAM – bacterien meer gevoelig worden aan hydrophobische antibacteriële middelen (bijv. erythromycine) na blootstelling aan polymyxines.

Interactie met fosfolipiden in buitenmembraan celwand, waardoor permeabiliteit verstoord wordt. Kan binden met bacteriële toxines. Dit is meer een alternatief mechanisme. Polymyxine kan contacten tussen het periplasmische blad van de binnenste en buitenste membranen mediëren. Dit is gebaseerd op de observatie dat ze, gebonden aan anionische vesikels, de mogelijkheid hebben om vesikel-aan-vesikel contacten te maken. Deze contacten promoten fosfolipiden uitwisseling tussen vesikels. Hierdoor zal in de bacteriëlebacteriële membraan de fosfolipiden specialiteit verloren gaan, potentieel leidend tot een osmotische disbalans die leidt naar lytische cel dood. 

Orale biologische beschikbaarheid

Zeer minimaal.

Weefselpenetratie

Zeer slecht, blijft extracellulair.

Eliminatieroute

Nier (glomerulair).

Interacties

Synergistisch: Andere antibacteriële stoffen met invloed op bacteriële membranen (sulfamiden en trimethoprim) 

Opmerkingen

  • Neutraliseren endotoxinen
  • Nefrotoxisch, neurotoxisch, neuromusculaire blokkade bij parenterale toediening (colistine minder toxisch dan polymyxine B)
  • Parenterale toediening geeft mogelijk foetotoxiciteit
  • Parenteratle toediening kan toxisch zijn
     

Sulfamiden en Trimethoprim (Diaminopyrimidine)

(Trimethoprim, Baquiloprim, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfadoxine, Sulfadimidine, Sulfadimethoxine)

Stoffen

Diaminopyrimidine: Trimethoprim, Baquiloprim

Sulfonamiden: Sulfadiazine, Sulfamethoxazole, Sulfadoxine, Sulfadimidine, Sulfadimethoxine

Spectrum

Breed spectrum: GRAM +, Gram – aëroben en anaëroben (sulfonamiden), chlamydiën, toxoplasmen en coccidiën (o.a. niet tegen mycoplasmen) 

Werkingsmechanisme

Afzonderlijk zijn trimethoprim en sulfonamiden bacteriostatisch . In combinatie bactericide . Ze remmen de foliumzuursynthese

Orale biologische beschikbaarheid

Goed.

Weefselpenetratie

Goed voor diaminipyrimidinen, matig voor sulfonamiden. Concentratie in melk dikwijls laag.Goed voor diaminipyrimidinen, matig voor sulfonamiden.

Eliminatieroute

Diaminopyrimidinen worden gemetaboliseerd in de lever. Sulfonamiden vooral via de nier (na metabolisme in lever of soms in nier). Renale exretie bevorderd door alkalische pH.

Interacties

Antagonistisch: Pus, necrotisch materiaal en procaine (sulfonamiden) 

Opmerkingen

  • Nierstoornissen, stoornissen t.h.v. hematopoëtische weefsels, allergieën, droge keratoconjunctivitis, dermatitis (sulfonamiden)
  • Anticoagulerende eigenschappen (sulfaquinoxaline)
  • Diaminopyrimidinen zijn veilig
  • Geacetyleerde sulfonamiden in zure omgeving minder goed oplosbaar
  • Hypothyreoidie bij langdurig gebruik
  • Pijn bij IM toediening bij het paard en kans op diarree bij orale toediening
  • IV toediening langzaam i.v.m. risico op collaps
  • Bij pluimvee haemorrhagische diathese (Vit. K antagonisme) en haemolytische anemie
  • Bij gebruik bij drachtige zeugen kunnen zwakke biggen geboren worden
  • Niet toedienen aan gedehydrateerde patiënten
  • Voorzichtig met drachtige dieren en neonaten: mogelijk negatieve invloed op haematopoëtisch systeem

 

Fluorquinolonens

(Flumequine, Enrofloxacine, Danofloxacine, Marbofloxacine, Difloxacine, Orbifloxacine, Ibafloxacine)

Stoffen

Breed spectrum: Flumequine, Danofloxacine, Marbofloxacine, Difloxacine, Enrofloxacine, Orbifloxacine, Ibafloxacine (recenter) 

Spectrum

Breed spectrum: Gram – (incl. Pseudomonas spp., Mycoplasma spp.), GRAM + (minder potent t.a.v. Streptococcus spp.). Flumequine minst breed. 

Werkingsmechanisme

Fluorquinolones zijn bactericide (Dose-Dependent-Killing). Remming van de DNA synthese door inhibitie van enzymen.

Orale biologische beschikbaarheid

Goed, maar absorptie daalt in combinatie met 2- en 3-waardige kationen (bijv. magnesium, ijzer, calcium).

Weefselpenetratie

Goed, dringt ook door in fagocyten

Eliminatieroute

Via de nieren (glomerulair) en in mindere mate door de gal. Enkel difloxacine via het spijsverteringsstelsel. Uitscheiding met de melk.

Interacties

Synergistisch: Bèta-lactam antibiotica, amino(glyco)siden 

Opmerkingen

  • Irritatie op injectieplaats bij IM toediening
  • Chondrotoxiciteit (risico afwijkingen gewrichtsdragend kraakbeen)
  • Remming van hepatische klaring
  • Mogelijk verhoogde kans op epileptische aanvallen bij epilepsie patiënten
  • Post antibiotisch effect
  • Resistentie door mutaties
  • Ciprofloxacine humaan van groot belang (tevens hoofdmetaboliet in enrofloxacine)
  • Terughoudend gebruiken i.v.m. mogelijke overdracht van resistentie naar de mens
     

Associaties

 

Aminopenicillinen met bèta-lactamase-inhibitor

Aminopenicilline + clavulaanzuur

Sulfonamiden met trimethoprim

Onderlinge associaties

Penicilline + Aminoside

Lincomycine + Spectinomycine

Polymyxine + Aminopenicilline

Metronidazole + Spiramycine

Florfenicol + Flunixine

Auteur: Merel Postma